Mécanismes mis en jeu dans la libération d’endozépines induite par le peptide bêta amyloïde, rôle du gliopeptide ODN dans l’activité astrocytaire - Normandie Université Access content directly
Theses Year : 2010

Mechanisms involved in beta-amyloid-induced endozepine release, role of the gliopeptide ODN in astrocytic activity

Mécanismes mis en jeu dans la libération d’endozépines induite par le peptide bêta amyloïde, rôle du gliopeptide ODN dans l’activité astrocytaire

Abstract

The diazepam-binding inhibitor and its processing products, including the octadecaneuropeptide ODN, are collectively designated by the term endozepines (EZ), and are exclusively produced by astroglial cells of the CNS. It has been shown that EZ concentration is increased in human cerebrospinal fluid of patients which Alzheimer’s disease which is characterized by beta-amyloid (bA) deposists. In addition, bA also stimulates the production of EZ from cultured astrocytes. In this work, we first demontrate that bA stimulates EZ release in cultured rat astrocytes through activation of N-formyl peptide receptors (FPR) positively coupled to adenylyl cyclase and phospholipase C. Activation of protein kinases A and C, and calcium influx are necessary to bA-induced EZ release. Finally, EZ secretion occurs through glyburide-sensitive ATP-binding cassette transporters. bA can also stimulate, with a delay, IL-1b-release from astrocytes. In contrast, ODN induces only a transient increase of IL-1b mRNA levels which is followed by an inhibition of IL-1b expression, suggesting that bA may independently stimulate EZ and IL-1b release. We also show that bA, through activation of FPR, induces astrocyte proliferation. Similarly, ODN, acting through pico- and nano-molar binding sites, stimulates astrocyte proliferation. Finally, ODN significantly reduces H2O2-induced ROS accumulation in cultured astrocytes, through an increase of both superoxyde dismutase and catalase activities. In addition, ODN abolishes the effects of H2O2 on mitochondrial membrane potential and caspase 3-activation indicating that ODN reduces apoptotic cell death and protects astrocytes from oxidative stress damages.
Le diazepam‑binding inhibitor et ses dérivés, dont l’octadécaneuropeptide ODN, sont regroupés sous le terme d’endozépine (EZ). Les EZ sont spécifiquement produites par les cellules astrogliales dans le SNC. Leur libération est augmentée dans le LCR de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, effet qui est reproduit in vitro par le bêta-amyloïde (βA), l’une des composantes des plaques séniles. Dans ce travail, nous montrons que, sur des astrocytes de rat en culture, le βA stimule la libération EZ via l’activation de récepteurs des peptides N-formylés (FPR) positivement couplés à l’adénylyl cyclase et la phospholipase C. La libération d’EZ induite par le βA nécessite l’activation des protéines kinase A et C, ainsi qu’un influx calcique. Enfin, la translocation des EZ vers le milieu extracellulaire s’effectue via les transporteurs ATP-binding cassette sensibles au glyburide. Le Ab stimule également, mais plus tardivement, la libération d’IL-1β par les astrocytes. L’ODN, qui stimule transitoirement l’expression d’IL-1β, exerce globalement un effet inhibiteur sur la production d’IL-1β suggérant que le βA stimule indépendamment la libération de ces deux composés. A l’inverse, l’action stimulatrice du βA sur la prolifération astrocytaire, via l’activation des FPR, est reproduite par des concentrations sub picomolaires d’ODN, et met en jeu deux sites d’affinité différente. Enfin, l’ODN réduit la production de ROS induite par le H2O2 en stimulant l’activité de la superoxyde dismutase et de la catalase. L’ODN bloque aussi l’action H2O2 sur le potentiel mitochondrial et l’activité de la caspase 3, indiquant que l’ODN exerce un effet protecteur vis-à-vis du stress oxydatif.
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Cite

Raya Hachem. Mécanismes mis en jeu dans la libération d’endozépines induite par le peptide bêta amyloïde, rôle du gliopeptide ODN dans l’activité astrocytaire. Sciences du Vivant [q-bio]. Université de Rouen, 2010. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-02295797⟩
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