Exome sequencing identifies the first genetic determinants of sirenomelia in humans
François Lecoquierre
(1)
,
Anne‐claire Brehin
(1)
,
Sophie Coutant
(1)
,
Juliette Coursimault
(1)
,
Anne Bazin
(2)
,
Wilfrid Finck
(3)
,
Guillaume Benoist
(4)
,
Marianne Begorre
(5)
,
Claire Beneteau
(6)
,
Daniel Cailliez
(7)
,
Pierre Chenal
(7)
,
Mirjam de Jong
(8)
,
Sophie Degré
(7)
,
Louise Devisme
(9)
,
Christine Francannet
(10)
,
Bénédicte Gérard
(11)
,
Corinne Jeanne
(12)
,
Madeleine Joubert
(12)
,
Hubert Journel
(13)
,
Hélène Laurichesse Delmas
(10)
,
Valérie Layet
(14)
,
Alain Liquier
,
Raphaele Mangione
,
Sophie Patrier
(15)
,
Fanny Pelluard
(16)
,
Florence Petit
,
Nadia Tillouche
,
Conny Ravenswaaij‐arts
,
Thierry Frebourg
(1)
,
Pascale Saugier‐veber
(1)
,
Nicolas Gruchy
(17)
,
Gaël Nicolas
(18, 1)
,
Marion Gerard
(19)
1
GPMCND -
Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 Laboratoire CERBA [Saint Ouen l'Aumône]
3 Service Anatomie et Cytologie Pathologiques [CHU Clermont-Ferrand]
4 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
5 Service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la Reproduction [CHU Caen]
6 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
7 Groupe Hospitalier du Havre
8 University of Groningen [Groningen]
9 Institut de Pathologie [CHU Lille]
10 CHU Clermont-Ferrand
11 Service d'hématologie et immunologie
12 CHU Caen
13 Génétique Médicale
14 Unité de Cytogénétique et Génétique Médicale
15 Service d'Anatomie et Cytologie Pathologique [CHU Rouen]
16 Laboratoire d'anatomie pathologique
17 Laboratoire de cytogénétique prénatale [CHU Caen]
18 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
19 Service de Génétique [CHU Caen]
2 Laboratoire CERBA [Saint Ouen l'Aumône]
3 Service Anatomie et Cytologie Pathologiques [CHU Clermont-Ferrand]
4 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
5 Service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la Reproduction [CHU Caen]
6 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
7 Groupe Hospitalier du Havre
8 University of Groningen [Groningen]
9 Institut de Pathologie [CHU Lille]
10 CHU Clermont-Ferrand
11 Service d'hématologie et immunologie
12 CHU Caen
13 Génétique Médicale
14 Unité de Cytogénétique et Génétique Médicale
15 Service d'Anatomie et Cytologie Pathologique [CHU Rouen]
16 Laboratoire d'anatomie pathologique
17 Laboratoire de cytogénétique prénatale [CHU Caen]
18 UNIROUEN UFR Santé - UNIROUEN - UFR Santé
19 Service de Génétique [CHU Caen]
François Lecoquierre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793170
- ORCID : 0000-0002-9110-1856
Sophie Coutant
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178352
- IdHAL : sophie-coutant
Alain Liquier
- Fonction : Auteur
Raphaele Mangione
- Fonction : Auteur
Florence Petit
- Fonction : Auteur
Nadia Tillouche
- Fonction : Auteur
Conny Ravenswaaij‐arts
- Fonction : Auteur
Thierry Frebourg
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757398
- ORCID : 0000-0003-0399-4007
- IdRef : 074620916
Nicolas Gruchy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 172989
- IdHAL : nicolas-gruchy
- ORCID : 0000-0002-2856-8680
- IdRef : 111392853
Gaël Nicolas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 178691
- IdHAL : gael-nicolas1
- ORCID : 0000-0001-9391-7800
- IdRef : 165828412
Résumé
Sirenomelia is a rare severe malformation sequence of unknown cause characterized by fused legs and severe visceral abnormalities. We present a series of nine families including two rare familial aggregations of sirenomelia investigated by a trio‐based exome sequencing strategy. This approach identified CDX2 variants in the two familial aggregations, both fitting an autosomal dominant pattern of inheritance with variable expressivity. CDX2 is a major regulator of caudal development in vertebrate and mouse heterozygotes are a previously described model of sirenomelia. Remarkably, the p.(Arg237His) variant has already been reported in a patient with persistent cloaca. Analysis of the sporadic cases revealed six additional candidate variants including a de novo frameshift variant in the genetically constrained NKD1 gene, encoding a known interactor of CDX2 . We provide the first insights for a genetic contribution in human sirenomelia and highlight the role of Cdx and Wnt signaling pathways in the development of this disorder.