Large scale multifactorial likelihood quantitative analysis of BRCA1 and BRCA2 variants: An ENIGMA resource to support clinical variant classification
Françoise Revillion
,
Michael T. Parsons
(1)
,
Emma Tudini
,
Hongyan Li
(2)
,
Eric Hahnen
,
Barbara Wappenschmidt
(3)
,
Lídia Feliubadaló
(4)
,
Cora M. Aalfs
(5)
,
Simona Agata
,
Kristiina Aittomäki
(6)
,
Elisa Alducci
,
María Concepción Alonso‐cerezo
,
Norbert Arnold
(7)
,
Bernd Auber
,
Rachel Austin
,
Jacopo Azzollini
(8)
,
Judith Balmaña
(9)
,
Elena Barbieri
,
Claus R. Bartram
(10)
,
Ana Blanco
(11)
,
Britta Blümcke
,
Sandra Bonache
,
Bernardo Bonanni
(12)
,
Åke Borg
(13)
,
Beatrice Bortesi
,
Joan Brunet
(14)
,
Carla Bruzzone
,
Karolin Bucksch
,
Giulia Cagnoli
,
Trinidad Caldes
(15)
,
Almuth Caliebe
,
Maria A. Caligo
,
Mariarosaria Calvello
,
Gabriele L. Capone
,
Sandrine M. Caputo
(16)
,
Ileana Carnevali
,
Estela Carrasco
,
Virginie Caux‐moncoutier
,
Pietro Cavalli
,
Giulia Cini
,
Edward M. Clarke
,
Paola Concolino
,
Elisa J. Cops
,
Laura Cortesi
,
Fergus J. Couch
,
Esther Darder
(17)
,
Miguel de La Hoya
(18)
,
Michael Dean
,
Irmgard Debatin
,
Jesús Del Valle
,
Capucine Delnatte
(19)
,
Nicolas Derive
(20)
,
Orland Diez
(21)
,
Nina Ditsch
(22)
,
Susan M. Domchek
,
Véronique Dutrannoy
(23)
,
Diana M. Eccles
(24)
,
Hans Ehrencrona
(25)
,
Ute Enders
,
D. Gareth Evans
(26)
,
Ulrike Faust
,
Ute Felbor
,
Irene Feroce
,
Miriam Fine
,
Henrique C.R. Galvao
,
Gaetana Gambino
,
Andrea Gehrig
(27)
,
Francesca Gensini
,
Anne‐marie Gerdes
,
Aldo Germani
,
Jutta Giesecke
,
Viviana Gismondi
,
Carolina Gomez
,
Encarna B. Gómez Garcia
,
Sara Gonzalez
(28)
,
Elia Grau
,
Sabine Grill
,
Eva Gross
(29)
,
Aliana Guerrieri‐gonzaga
,
Marine Guillaud‐bataille
,
Sara Gutiérrez‐enríquez
,
Thomas Haaf
(30)
,
Karl Hackmann
,
Thomas V.O. Hansen
,
Marion Harris
,
Jan Hauke
,
Tilman Heinrich
,
Heide Hellebrand
(29)
,
Karen N. Herold
,
Ellen Honisch
(31)
,
Judit Horvath
(32)
,
Claude Houdayer
(33)
,
Verena Hübbel
,
Silvia Iglesias
,
Angel Izquierdo
,
Paul A. James
,
Linda A.M. Janssen
,
Udo Jeschke
(34)
,
Silke Kaulfuss
,
Katharina Keupp
,
Marion Kiechle
(29)
,
Alexandra Kölbl
,
Sophie Krieger
(35, 36)
,
Torben A. Kruse
(37)
,
Anders Kvist
(38)
,
Fiona Lalloo
(39)
,
Mirjam Larsen
,
Vanessa L. Lattimore
,
Charlotte Lautrup
,
Susanne Ledig
,
Elena Leinert
,
Alexandra L. Lewis
,
Joanna Lim
,
Markus Loeffler
(40)
,
Adrià López‐fernández
,
Emanuela Lucci‐cordisco
,
Nicolai Maass
(41)
,
Siranoush Manoukian
(42)
,
Monica Marabelli
,
Laura Matricardi
,
Alfons Meindl
(43)
,
Rodrigo D. Michelli
,
Setareh Moghadasi
,
Alejandro Moles‐fernández
,
Marco Montagna
(44)
,
Gemma Montalban
,
Alvaro N. Monteiro
,
Eva Montes
,
Luigi Mori
,
Lidia Moserle
,
Clemens R. Müller
,
Christoph Mundhenke
(45)
,
Nadia Naldi
,
Katherine L. Nathanson
,
Matilde Navarro
,
Heli Nevanlinna
(46)
,
Cassandra B. Nichols
,
Dieter Niederacher
(31)
,
Henriette R. Nielsen
,
Kai‐ren Ong
,
Nicholas Pachter
,
Edenir I. Palmero
,
Laura Papi
(47)
,
Inge Søkilde Pedersen
(48)
,
Bernard Peissel
(42)
,
Pedro Pérez‐segura
,
Katharina Pfeifer
,
Marta Pineda
,
Esther Pohl‐rescigno
,
Nicola K. Poplawski
,
Berardino Porfirio
,
Anne S. Quante
,
Juliane Ramser
,
Rui M. Reis
,
Françoise Révillion
(49)
,
Kerstin Rhiem
(50)
,
Barbara Riboli
,
Julia Ritter
,
Daniela Rivera
,
Paula Rofes
,
Andreas Rump
,
Monica Salinas
,
Ana María Sánchez De Abajo
,
Gunnar Schmidt
,
Ulrike Schoenwiese
,
Jochen Seggewiss
,
Ares Solanes
,
Doris Steinemann
(51)
,
Mathias Stiller
(52)
,
Dominique Stoppa‐lyonnet
,
Kelly J. Sullivan
,
Rachel Susman
,
Christian Sutter
(53)
,
Sean V. Tavtigian
(54)
,
Soo H. Teo
,
Alex Teulé
(55)
,
Mads Thomassen
(56)
,
Maria Grazia Tibiletti
,
Silvia Tognazzo
(57)
,
Amanda E. Toland
,
Eva Tornero
(55)
,
Therese Törngren
,
Sara Torres‐esquius
,
Angela Toss
,
Alison H. Trainer
,
Christi J. Van Asperen
,
Marion T. Van Mackelenbergh
,
Liliana Varesco
(58)
,
Gardenia Vargas‐parra
,
Raymonda Varon
(59)
,
Ana Vega
(60)
,
Ángela Velasco
,
Anne‐sophie Vesper
,
Alessandra Viel
(61)
,
Maaike P.G. Vreeswijk
,
Sebastian A. Wagner
,
Anke Waha
,
Logan C. Walker
(62)
,
Rhiannon J. Walters
,
Shan Wang‐gohrke
,
Bernhard H.F. Weber
,
Wilko Weichert
(63)
,
Kerstin Wieland
,
Lisa Wiesmüller
,
Isabell Witzel
(64)
,
Achim Wöckel
,
Emma R. Woodward
,
Silke Zachariae
,
Valentina Zampiga
,
Christine Zeder‐göss
,
Kconfab Investigators
(65)
,
Conxi Lazaro
(66)
,
Arcangela De Nicolo
,
Paolo Radice
(67)
,
Christoph Engel
(68)
,
Rita K. Schmutzler
(69)
,
David E. Goldgar
,
Amanda B. Spurdle
(1)
1
QIMR Berghofer Medical Research Institute
2 CAGS - Chinese Academy of Geological Sciences [Beijing]
3 Department of Gynaecology and Obstetrics
4 Programa de Càncer Hereditari, Unitat de Diagnòstic Molecular, Laboratori de Recerca Translacional
5 Department of Clinical Genetics
6 Department of Clinical Genetics
7 Department of Gynaecology and Obstetrics
8 UNIMI - Università degli Studi di Milano = University of Milan
9 Medical Oncology Department
10 Institute of Human Genetics
11 Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-SERGAS & Grupo de Medicina Xenómica-USC
12 Division of Cancer Prevention and Genetics
13 Department of Oncology, Clinical Sciences
14 Genetic Counseling and Hereditary Cancer Programme
15 Molecular Oncology Laboratory
16 Institut Curie [Paris]
17 Programa de Consell Genètic en Càncer, Institut Català d'Oncologia
18 IdISSC - Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos [Madrid, Spain]
19 Centre René Gauducheau
20 IBGC - Institut de biochimie et génétique cellulaires
21 Oncogenetics Laboratory
22 Department of Gynaecology and Obstetrics
23 Charité - UniversitätsMedizin = Berlin University Medicine
24 Genetics
25 Department of Genetics and Pathology
26 Department of Genomic Medicine
27 Department of Medical Genetics
28 ICO - Catalan Institute of Oncology = Instituto Catalán de Oncología
29 Obstetrics and Gynaecology
30 Institüt für Humangenetik [Würzburg]
31 Department of Gynaecology and Obstetrics
32 Institute of Chemistry [Budapest]
33 CHU Trousseau [APHP]
34 I. Frauenklinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaet
35 UNICANCER/CRLC - Centre Régional de Lutte contre le Cancer François Baclesse [Caen]
36 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
37 Department of Biochemistry, Pharmacology and Genetics
38 Department of Oncology
39 Genetic Medicine
40 Institute for Medical Informatics
41 Department of Gynecology and Obstetrics
42 Unit of Medical Genetics
43 Department of Gynaecology and Obstetrics
44 Immunology and Molecular Oncology Unit
45 Department of Gynecology and Obstetrics
46 Department of Obstetrics and Gynecology
47 Medical Genetics Unit
48 Department of Biochemistry, Section of Molecular Diagnostics
49 Laboratoire d'Oncologie Moléculaire Humaine
50 Department of Gynaecology and Obstetrics
51 Institute of Cell and Molecular Pathology
52 UC Santa Cruz - University of California [Santa Cruz]
53 Institute of Human Genetics
54 IACR - International Agency for Cancer Research
55 IDIBELL - Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge = Bellvitge Biomedical Research Institute
56 Department of Clinical Genetics
57 Immunology and Molecular Oncology Unit
58 Unit of Hereditary Cancers
59 Institute of Human Genetics
60 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
61 CRO - Centro di Riferimento Oncologico
62 University of Otago [Dunedin, Nouvelle-Zélande]
63 Institute of Pathology
64 Department of Gynecology
65 King‘s College London
66 Molecular Diagnostic Unit
67 Unit of Molecular Bases of Genetic Risk and Genetic Testing
68 IMISE - Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology [Leipzig]
69 Division of Molecular Gynaeco-Oncology, Department of Gynaecology and Obstetrics
2 CAGS - Chinese Academy of Geological Sciences [Beijing]
3 Department of Gynaecology and Obstetrics
4 Programa de Càncer Hereditari, Unitat de Diagnòstic Molecular, Laboratori de Recerca Translacional
5 Department of Clinical Genetics
6 Department of Clinical Genetics
7 Department of Gynaecology and Obstetrics
8 UNIMI - Università degli Studi di Milano = University of Milan
9 Medical Oncology Department
10 Institute of Human Genetics
11 Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-SERGAS & Grupo de Medicina Xenómica-USC
12 Division of Cancer Prevention and Genetics
13 Department of Oncology, Clinical Sciences
14 Genetic Counseling and Hereditary Cancer Programme
15 Molecular Oncology Laboratory
16 Institut Curie [Paris]
17 Programa de Consell Genètic en Càncer, Institut Català d'Oncologia
18 IdISSC - Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos [Madrid, Spain]
19 Centre René Gauducheau
20 IBGC - Institut de biochimie et génétique cellulaires
21 Oncogenetics Laboratory
22 Department of Gynaecology and Obstetrics
23 Charité - UniversitätsMedizin = Berlin University Medicine
24 Genetics
25 Department of Genetics and Pathology
26 Department of Genomic Medicine
27 Department of Medical Genetics
28 ICO - Catalan Institute of Oncology = Instituto Catalán de Oncología
29 Obstetrics and Gynaecology
30 Institüt für Humangenetik [Würzburg]
31 Department of Gynaecology and Obstetrics
32 Institute of Chemistry [Budapest]
33 CHU Trousseau [APHP]
34 I. Frauenklinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaet
35 UNICANCER/CRLC - Centre Régional de Lutte contre le Cancer François Baclesse [Caen]
36 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
37 Department of Biochemistry, Pharmacology and Genetics
38 Department of Oncology
39 Genetic Medicine
40 Institute for Medical Informatics
41 Department of Gynecology and Obstetrics
42 Unit of Medical Genetics
43 Department of Gynaecology and Obstetrics
44 Immunology and Molecular Oncology Unit
45 Department of Gynecology and Obstetrics
46 Department of Obstetrics and Gynecology
47 Medical Genetics Unit
48 Department of Biochemistry, Section of Molecular Diagnostics
49 Laboratoire d'Oncologie Moléculaire Humaine
50 Department of Gynaecology and Obstetrics
51 Institute of Cell and Molecular Pathology
52 UC Santa Cruz - University of California [Santa Cruz]
53 Institute of Human Genetics
54 IACR - International Agency for Cancer Research
55 IDIBELL - Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge = Bellvitge Biomedical Research Institute
56 Department of Clinical Genetics
57 Immunology and Molecular Oncology Unit
58 Unit of Hereditary Cancers
59 Institute of Human Genetics
60 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
61 CRO - Centro di Riferimento Oncologico
62 University of Otago [Dunedin, Nouvelle-Zélande]
63 Institute of Pathology
64 Department of Gynecology
65 King‘s College London
66 Molecular Diagnostic Unit
67 Unit of Molecular Bases of Genetic Risk and Genetic Testing
68 IMISE - Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology [Leipzig]
69 Division of Molecular Gynaeco-Oncology, Department of Gynaecology and Obstetrics
Françoise Revillion
- Fonction : Auteur
Emma Tudini
- Fonction : Auteur
Eric Hahnen
- Fonction : Auteur
Simona Agata
- Fonction : Auteur
Elisa Alducci
- Fonction : Auteur
María Concepción Alonso‐cerezo
- Fonction : Auteur
Bernd Auber
- Fonction : Auteur
Rachel Austin
- Fonction : Auteur
Jacopo Azzollini
- Fonction : Auteur
- PersonId : 773228
- ORCID : 0000-0002-9364-9778
Elena Barbieri
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1051386
Britta Blümcke
- Fonction : Auteur
Sandra Bonache
- Fonction : Auteur
Bernardo Bonanni
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762720
- ORCID : 0000-0003-3589-2128
Beatrice Bortesi
- Fonction : Auteur
Carla Bruzzone
- Fonction : Auteur
Karolin Bucksch
- Fonction : Auteur
Giulia Cagnoli
- Fonction : Auteur
Almuth Caliebe
- Fonction : Auteur
Maria A. Caligo
- Fonction : Auteur
Mariarosaria Calvello
- Fonction : Auteur
Gabriele L. Capone
- Fonction : Auteur
Ileana Carnevali
- Fonction : Auteur
Estela Carrasco
- Fonction : Auteur
Virginie Caux‐moncoutier
- Fonction : Auteur
Pietro Cavalli
- Fonction : Auteur
Giulia Cini
- Fonction : Auteur
Edward M. Clarke
- Fonction : Auteur
Paola Concolino
- Fonction : Auteur
Elisa J. Cops
- Fonction : Auteur
Laura Cortesi
- Fonction : Auteur
Fergus J. Couch
- Fonction : Auteur
Michael Dean
- Fonction : Auteur
Irmgard Debatin
- Fonction : Auteur
Jesús Del Valle
- Fonction : Auteur
Nicolas Derive
- Fonction : Auteur
- PersonId : 747866
- IdHAL : nicolas-derive
- ORCID : 0000-0002-9804-5228
Susan M. Domchek
- Fonction : Auteur
Véronique Dutrannoy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889141
Ute Enders
- Fonction : Auteur
Ulrike Faust
- Fonction : Auteur
Ute Felbor
- Fonction : Auteur
Irene Feroce
- Fonction : Auteur
Miriam Fine
- Fonction : Auteur
Henrique C.R. Galvao
- Fonction : Auteur
Gaetana Gambino
- Fonction : Auteur
Francesca Gensini
- Fonction : Auteur
Anne‐marie Gerdes
- Fonction : Auteur
Aldo Germani
- Fonction : Auteur
Jutta Giesecke
- Fonction : Auteur
Viviana Gismondi
- Fonction : Auteur
Carolina Gomez
- Fonction : Auteur
Encarna B. Gómez Garcia
- Fonction : Auteur
Elia Grau
- Fonction : Auteur
Sabine Grill
- Fonction : Auteur
Aliana Guerrieri‐gonzaga
- Fonction : Auteur
Marine Guillaud‐bataille
- Fonction : Auteur
Sara Gutiérrez‐enríquez
- Fonction : Auteur
Thomas Haaf
- Fonction : Auteur
- PersonId : 786127
- ORCID : 0000-0002-0737-0763
Karl Hackmann
- Fonction : Auteur
Thomas V.O. Hansen
- Fonction : Auteur
Marion Harris
- Fonction : Auteur
Jan Hauke
- Fonction : Auteur
Tilman Heinrich
- Fonction : Auteur
Karen N. Herold
- Fonction : Auteur
Claude Houdayer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 179728
- IdHAL : claude-houdayer
- ORCID : 0000-0002-5190-0389
- IdRef : 059930675
Verena Hübbel
- Fonction : Auteur
Silvia Iglesias
- Fonction : Auteur
Angel Izquierdo
- Fonction : Auteur
Paul A. James
- Fonction : Auteur
Linda A.M. Janssen
- Fonction : Auteur
Silke Kaulfuss
- Fonction : Auteur
Katharina Keupp
- Fonction : Auteur
Alexandra Kölbl
- Fonction : Auteur
Sophie Krieger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 889702
- ORCID : 0000-0001-7610-7355
Mirjam Larsen
- Fonction : Auteur
Vanessa L. Lattimore
- Fonction : Auteur
Charlotte Lautrup
- Fonction : Auteur
Susanne Ledig
- Fonction : Auteur
Elena Leinert
- Fonction : Auteur
Alexandra L. Lewis
- Fonction : Auteur
Joanna Lim
- Fonction : Auteur
Adrià López‐fernández
- Fonction : Auteur
Emanuela Lucci‐cordisco
- Fonction : Auteur
Monica Marabelli
- Fonction : Auteur
Laura Matricardi
- Fonction : Auteur
Rodrigo D. Michelli
- Fonction : Auteur
Setareh Moghadasi
- Fonction : Auteur
Alejandro Moles‐fernández
- Fonction : Auteur
Gemma Montalban
- Fonction : Auteur
Alvaro N. Monteiro
- Fonction : Auteur
Eva Montes
- Fonction : Auteur
Luigi Mori
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Lidia Moserle
- Fonction : Auteur
Clemens R. Müller
- Fonction : Auteur
Nadia Naldi
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Katherine L. Nathanson
- Fonction : Auteur
Matilde Navarro
- Fonction : Auteur
Heli Nevanlinna
- Fonction : Auteur
- PersonId : 762552
- ORCID : 0000-0002-0916-2976
Cassandra B. Nichols
- Fonction : Auteur
Henriette R. Nielsen
- Fonction : Auteur
Kai‐ren Ong
- Fonction : Auteur
Nicholas Pachter
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Edenir I. Palmero
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Pedro Pérez‐segura
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Katharina Pfeifer
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Marta Pineda
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Esther Pohl‐rescigno
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Nicola K. Poplawski
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Berardino Porfirio
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Anne S. Quante
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Juliane Ramser
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Rui M. Reis
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Barbara Riboli
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Julia Ritter
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Daniela Rivera
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Paula Rofes
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Andreas Rump
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Monica Salinas
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Ana María Sánchez De Abajo
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Gunnar Schmidt
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Ulrike Schoenwiese
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Jochen Seggewiss
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Ares Solanes
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Dominique Stoppa‐lyonnet
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Kelly J. Sullivan
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Rachel Susman
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Soo H. Teo
- Fonction : Auteur
Maria Grazia Tibiletti
- Fonction : Auteur
Amanda E. Toland
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Therese Törngren
- Fonction : Auteur
Sara Torres‐esquius
- Fonction : Auteur
Angela Toss
- Fonction : Auteur
Alison H. Trainer
- Fonction : Auteur
Christi J. Van Asperen
- Fonction : Auteur
Marion T. Van Mackelenbergh
- Fonction : Auteur
Gardenia Vargas‐parra
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Ángela Velasco
- Fonction : Auteur
Anne‐sophie Vesper
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Maaike P.G. Vreeswijk
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Sebastian A. Wagner
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Anke Waha
- Fonction : Auteur
Rhiannon J. Walters
- Fonction : Auteur
Shan Wang‐gohrke
- Fonction : Auteur
Bernhard H.F. Weber
- Fonction : Auteur
Kerstin Wieland
- Fonction : Auteur
Lisa Wiesmüller
- Fonction : Auteur
Achim Wöckel
- Fonction : Auteur
Emma R. Woodward
- Fonction : Auteur
Silke Zachariae
- Fonction : Auteur
Valentina Zampiga
- Fonction : Auteur
Christine Zeder‐göss
- Fonction : Auteur
Arcangela De Nicolo
- Fonction : Auteur
Paolo Radice
- Fonction : Auteur
- PersonId : 763238
- ORCID : 0000-0001-6298-4111
David E. Goldgar
- Fonction : Auteur
Résumé
The multifactorial likelihood analysis method has demonstrated utility for quantitative assessment of variant pathogenicity for multiple cancer syndrome genes. Independent data types currently incorporated in the model for assessing BRCA1 and BRCA2 variants include clinically calibrated prior probability of pathogenicity based on variant location and bioinformatic prediction of variant effect, co‐segregation, family cancer history profile, co‐occurrence with a pathogenic variant in the same gene, breast tumor pathology, and case‐control information. Research and clinical data for multifactorial likelihood analysis were collated for 1395 BRCA1/2 predominantly intronic and missense variants, enabling classification based on posterior probability of pathogenicity for 734 variants: 447 variants were classified as (likely) benign, and 94 as (likely) pathogenic; 248 classifications were new or considerably altered relative to ClinVar submissions. Classifications were compared to information not yet included in the likelihood model, and evidence strengths aligned to those recommended for ACMG/AMP classification codes. Altered mRNA splicing or function relative to known non‐pathogenic variant controls were moderately to strongly predictive of variant pathogenicity. Variant absence in population datasets provided supporting evidence for variant pathogenicity. These findings have direct relevance for BRCA1 and BRCA2 variant evaluation, and justify the need for gene‐specific calibration of evidence types used for variant classification.
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Human Mutation - 2019 - Parsons - Large scale multifactorial likelihood quantitative analysis of BRCA1 and BRCA2 variants .pdf (1.5 Mo)
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