DLG4-related synaptopathy: a new rare brain disorder
Agustí Rodriguez-Palmero
(1, 2, 3)
,
Melissa Maria Boerrigter
,
David Gómez-Andrés
(4)
,
Kimberly Aldinger
(5)
,
Íñigo Marcos-Alcalde
,
Bernt Popp
(6)
,
David Everman
,
Alysia Kern Lovgren
,
Stéphanie Arpin
(7)
,
Vahid Bahrambeigi
(8)
,
Gea Beunders
,
Anne-Marie Bisgaard
,
V. Bjerregaard
,
Ange-Line Bruel
,
Thomas Challman
,
Benjamin Cogné
,
Christine Coubes
,
Stella de Man
,
Anne-Sophie Denommé-Pichon
,
Thomas Dye
,
Frances Elmslie
,
Lars Feuk
,
Sixto García-Miñaúr
,
Tracy Gertler
,
Elisa Giorgio
,
Nicolas Gruchy
(9)
,
Tobias Haack
,
Chad Haldeman-Englert
,
Bjørn Ivar Haukanes
,
Juliane Hoyer
,
Anna Hurst
,
Bertrand Isidor
,
Maria Johansson Soller
,
Sulagna Kushary
,
Malin Kvarnung
,
Yuval Landau
,
Kathleen Leppig
,
Anna Lindstrand
,
Lotte Kleinendorst
,
Alex Mackenzie
,
Giorgia Mandrile
,
Bryce Mendelsohn
,
Setareh Moghadasi
,
Jenny Morton
,
Sebastien Moutton
,
Amelie Müller
,
Melanie O’leary
,
Marta Pacio-Míguez
,
Maria Palomares-Bralo
,
Sumit Parikh
,
Rolph Pfundt
,
Ben Pode-Shakked
,
Anita Rauch
,
Elena Repnikova
,
Anya Revah-Politi
,
Meredith Ross
,
Claudia Ruivenkamp
,
Elisabeth Sarrazin
,
Juliann Savatt
,
Agatha Schlüter
,
Bitten Schönewolf-Greulich
,
Zohra Shad
,
Charles Shaw-Smith
,
Joseph Shieh
,
Motti Shohat
,
Stephanie Spranger
,
Heidi Thiese
,
Frederic Tran Mau-Them
,
Bregje van Bon
,
Ineke van de Burgt
,
Ingrid van de Laar
,
Esmée van Drie
,
Mieke van Haelst
,
Conny van Ravenswaaij-Arts
,
Edgard Verdura
,
Antonio Vitobello
,
Stephan Waldmüller
,
Sharon Whiting
,
Christiane Zweier
,
Carlos Prada
,
Bert de Vries
,
William Dobyns
,
Simone Reiter
,
Paulino Gómez-Puertas
,
Aurora Pujol
,
Zeynep Tümer
1
IDIBELL -
Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge = Bellvitge Biomedical Research Institute
2 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
3 Hospital Universitario Germans Trias I Pujol
4 Vall d'Hebron University Hospital [Barcelona]
5 Center for Integrative Brain Research [Seattle, WA, USA]
6 FAU - Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg = University of Erlangen-Nuremberg
7 Service de génétique [Tours]
8 BCM - Baylor College of Medicine
9 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
2 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
3 Hospital Universitario Germans Trias I Pujol
4 Vall d'Hebron University Hospital [Barcelona]
5 Center for Integrative Brain Research [Seattle, WA, USA]
6 FAU - Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg = University of Erlangen-Nuremberg
7 Service de génétique [Tours]
8 BCM - Baylor College of Medicine
9 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
Melissa Maria Boerrigter
- Fonction : Auteur
Íñigo Marcos-Alcalde
- Fonction : Auteur
David Everman
- Fonction : Auteur
Alysia Kern Lovgren
- Fonction : Auteur
Gea Beunders
- Fonction : Auteur
Anne-Marie Bisgaard
- Fonction : Auteur
V. Bjerregaard
- Fonction : Auteur
Ange-Line Bruel
- Fonction : Auteur
Thomas Challman
- Fonction : Auteur
Benjamin Cogné
- Fonction : Auteur
- PersonId : 776524
- ORCID : 0000-0002-5503-6292
Christine Coubes
- Fonction : Auteur
Stella de Man
- Fonction : Auteur
Anne-Sophie Denommé-Pichon
- Fonction : Auteur
Thomas Dye
- Fonction : Auteur
Frances Elmslie
- Fonction : Auteur
Lars Feuk
- Fonction : Auteur
Sixto García-Miñaúr
- Fonction : Auteur
Tracy Gertler
- Fonction : Auteur
Elisa Giorgio
- Fonction : Auteur
Nicolas Gruchy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 172989
- IdHAL : nicolas-gruchy
- ORCID : 0000-0002-2856-8680
- IdRef : 111392853
Tobias Haack
- Fonction : Auteur
Chad Haldeman-Englert
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Bjørn Ivar Haukanes
- Fonction : Auteur
Juliane Hoyer
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Anna Hurst
- Fonction : Auteur
Bertrand Isidor
- Fonction : Auteur
Maria Johansson Soller
- Fonction : Auteur
Sulagna Kushary
- Fonction : Auteur
Malin Kvarnung
- Fonction : Auteur
Yuval Landau
- Fonction : Auteur
Kathleen Leppig
- Fonction : Auteur
Anna Lindstrand
- Fonction : Auteur
Lotte Kleinendorst
- Fonction : Auteur
Alex Mackenzie
- Fonction : Auteur
Giorgia Mandrile
- Fonction : Auteur
Bryce Mendelsohn
- Fonction : Auteur
Setareh Moghadasi
- Fonction : Auteur
Jenny Morton
- Fonction : Auteur
Sebastien Moutton
- Fonction : Auteur
- PersonId : 806566
- ORCID : 0000-0002-8942-6731
- IdRef : 179009532
Amelie Müller
- Fonction : Auteur
Melanie O’leary
- Fonction : Auteur
Marta Pacio-Míguez
- Fonction : Auteur
Maria Palomares-Bralo
- Fonction : Auteur
Sumit Parikh
- Fonction : Auteur
Rolph Pfundt
- Fonction : Auteur
Ben Pode-Shakked
- Fonction : Auteur
Anita Rauch
- Fonction : Auteur
Elena Repnikova
- Fonction : Auteur
Anya Revah-Politi
- Fonction : Auteur
Meredith Ross
- Fonction : Auteur
Claudia Ruivenkamp
- Fonction : Auteur
Elisabeth Sarrazin
- Fonction : Auteur
Juliann Savatt
- Fonction : Auteur
Agatha Schlüter
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758442
- ORCID : 0000-0001-6732-1528
Bitten Schönewolf-Greulich
- Fonction : Auteur
Zohra Shad
- Fonction : Auteur
Charles Shaw-Smith
- Fonction : Auteur
Joseph Shieh
- Fonction : Auteur
Motti Shohat
- Fonction : Auteur
Stephanie Spranger
- Fonction : Auteur
Heidi Thiese
- Fonction : Auteur
Frederic Tran Mau-Them
- Fonction : Auteur
Bregje van Bon
- Fonction : Auteur
Ineke van de Burgt
- Fonction : Auteur
Ingrid van de Laar
- Fonction : Auteur
Esmée van Drie
- Fonction : Auteur
Mieke van Haelst
- Fonction : Auteur
Conny van Ravenswaaij-Arts
- Fonction : Auteur
Edgard Verdura
- Fonction : Auteur
- PersonId : 793827
- ORCID : 0000-0003-3856-2060
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Antonio Vitobello
- Fonction : Auteur
Stephan Waldmüller
- Fonction : Auteur
Sharon Whiting
- Fonction : Auteur
Christiane Zweier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759183
- ORCID : 0000-0001-8002-2020
Carlos Prada
- Fonction : Auteur
Bert de Vries
- Fonction : Auteur
William Dobyns
- Fonction : Auteur
- PersonId : 806567
- ORCID : 0000-0002-7681-2844
Simone Reiter
- Fonction : Auteur
Paulino Gómez-Puertas
- Fonction : Auteur
Aurora Pujol
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758443
- ORCID : 0000-0002-9606-0600
- IdRef : 189531150
Zeynep Tümer
- Fonction : Auteur
Résumé
Purpose: Postsynaptic density protein-95 (PSD-95), encoded by DLG4, regulates excitatory synaptic function in the brain. Here we present the clinical and genetic features of 53 patients (42 previously unpublished) with DLG4 variants.
Methods: The clinical and genetic information were collected through GeneMatcher collaboration. All the individuals were investigated by local clinicians and the gene variants were identified by clinical exome/genome sequencing.
Results: The clinical picture was predominated by early onset global developmental delay, intellectual disability, autism spectrum disorder, and attention deficit-hyperactivity disorder, all of which point to a brain disorder. Marfanoid habitus, which was previously suggested to be a characteristic feature of DLG4-related phenotypes, was found in only nine individuals and despite some overlapping features, a distinct facial dysmorphism could not be established. Of the 45 different DLG4 variants, 39 were predicted to lead to loss of protein function and the majority occurred de novo (four with unknown origin). The six missense variants identified were suggested to lead to structural or functional changes by protein modeling studies.
Conclusion: The present study shows that clinical manifestations associated with DLG4 overlap with those found in other neurodevelopmental disorders of synaptic dysfunction; thus, we designate this group of disorders as DLG4-related synaptopathy.