H3K27 methylation : regulation and role in articular cartilage
Méthylation de H3K27 : régulation et rôle dans le cartilage articulaire
Résumé
Osteoarthritis is the most widespread rheumatological disease and one of the main causes of pain and disability. This work aimed to study the role and regulation of the lysine 27 histone H3 tri-methylation (H3K27me3) during osteoarthritis and chondrogenesis.In the first part of the study, we showed that EZH2 inhibition by EPZ-6438 attenuates inflammation and metalloproteases release induced by IL-1β. EZH2 inhibition also reduces TGF-β1-mediated chondrocytes hypertrophy. EPZ-6438 attenuates in vivo cartilage degradation in osteoarthritis mice model. Furthermore, EZH2 inhibition ameliorates locomotor disability in mice and reduces NGF expression in chondrocytes.In the second part of the study, we highlighted that JMJD3 and UTX enhance mesenchymal stem cell chondrogenic differentiation. In addition, JMJD3 and UTX overexpression promotes cartilage formation and type II collagen production of mesenchymal stem cells after in vivo implantation.Our study demonstrated the importance of H3K27me3 in cartilage. While EZH2 is involved in inflammation, chondrocyte hypertrophy and cartilage degradation, JMJD3 and UTX enhance chondrogenesis, cartilage formation, and collagen production.
L’arthrose est la maladie rhumatologique la plus répandue et une des causes majeures de douleur et de handicap. Au cours de ce travail nous avons étudié le rôle et la régulation de la tri-méthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) dans l’arthrose et la chondrogenèse.Dans une première partie, nous avons montré que l’inhibition de la méthylase EZH2 par l’EPZ-6438 atténue l’inflammation et la libération de métalloprotéases par les chondrocytes traités à l’IL-1β. L’inhibition d’EZH2 réduit également l’hypertrophie des chondrocytes induite par le TGF-β1. L’EZP-6438 attenue aussi la dégradation du cartilage in vivo dans un modèle d’arthrose murin. De plus, l’inhibition d’EZH2 diminue le handicap locomoteur chez la souris et réduit l’expression du NGF dans les chondrocytes.Dans une deuxième partie, nous avons mis en évidence que les déméthylases JMJD3 et UTX favorisent la différenciation chondrogénique des cellules souches mésenchymateuses. D’autre part, la surexpression de JMJD3 et UTX favorise la formation de cartilage et la production de collagène de type II des cellules souches mésenchymateuses après différenciation et implantation in vivo.Notre étude a montré l’importance de la marque H3K27me3 dans le cartilage. Alors qu’EZH2 est impliquée dans l’inflammation, l’hypertrophie des chondrocytes et la destruction du cartilage, JMJD3 et UTX favorisent la chondrogenèse, la formation du cartilage et la production de collagène.
Domaines
Médecine humaine et pathologie| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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